胃腸道微生物群會(huì )影響結直腸癌(CRC)的治療效果,與傳統干預手段相比,將益生元輸送到腸道是一種更可控的腸道微生物群調節治療方法。本文作者利用益生元xylan-硬脂酸偶聯(lián)物(SCXN)構建了一種負載卡培他濱的納米顆粒。成功在Nature Communications(IF=14.7,1區)發(fā)表了以題名為Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy的研究成果。
下面小編帶大家一起看看該研究成果。
01
SCXN在增強腫瘤內藥物蓄積和延長(cháng)藥物半衰期中的作用
為了評估SCXN對腫瘤內藥物蓄積的影響,研究者構建了CT26-luc荷瘤小鼠模型,并讓小鼠口服Sxy納米粒子包裹的DiR(Sxy-DiR)或游離DiR。通過(guò)IVIS成像觀(guān)察到與24h后信號幾乎消失的游離DiR相比,Sxy-DiR在腫瘤中的信號強度能夠持續24h,且Sxy-DiR與腫瘤信號的重疊顯示出其促進(jìn)藥物在腫瘤中持續積累的能力。隨后,作者通過(guò)離體組織成像進(jìn)一步證實(shí)了Sxy-DiR在腫瘤中的分布和保留時(shí)間優(yōu)于游離DiR;經(jīng)過(guò)定量分析顯示,SCXN組腫瘤中的5-Fu濃度保持較高水平,而游離Cap組的濃度則迅速下降。通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)分析表明,SCXN能夠顯著(zhù)增大Cap的AUC和半衰期,同時(shí)降低血漿清除率,其中AUC和T1/2分別是游離Cap組的2.31倍和2.73倍,血漿清除率降至43.18%,從而證明了SCXN在提高藥物療效方面的潛力。
02
新藥物遞送系統SCXN的生物相容性及對小腸粘膜保護作用的評估
新藥物遞送系統的生物相容性至關(guān)重要;在安全性評估中,健康小鼠接受不同制劑后未出現體重下降,作者通過(guò)蘇木精和伊紅(H&E)染色切片觀(guān)察后主要器官病理變化不明顯。而Cap和Scap組小鼠小腸絨毛和隱窩縮短,顯示粘膜損傷。Cap與xylan共給藥時(shí),小鼠的小腸結構正常。血液生化指標在生理鹽水和SCXN組間無(wú)差異,但Cap和Scap組紅細胞數量略降低。這些發(fā)現表明,xylan可能有助于保護小腸粘膜,減少藥物損傷。
03
SCXN納米遞送系統在CT26-luc腫瘤小鼠模型的抗腫瘤效果
SCXN作為一種新型抗腫瘤藥物遞送系統,在CT26-luc腫瘤小鼠模型中顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤效果。作者通過(guò)IVIS監測腫瘤組織的生物發(fā)光,發(fā)現單獨使用Cap和Scap的腫瘤抑制率(TIR)較低,分別為8.24%和5.29%。而SCXN治療的小鼠腫瘤抑制率達到71.78%,顯著(zhù)高于單獨用藥,表明SCXN能有效抑制腫瘤生長(cháng)。此外,SCXN治療組小鼠腹水減少,體重增加不顯著(zhù),表明SCXN能延緩腫瘤進(jìn)展。TUNEL免疫熒光圖像顯示,SCXN組大多數腫瘤細胞誘導了凋亡。H&E染色的腸道切片顯示,SCXN治療組小鼠腫瘤區域幾乎無(wú)法辨認,而對照組則有多個(gè)腫瘤且病灶明顯。在生存期方面,SCXN組小鼠的中位生存期從14-33.5天,顯著(zhù)高于其他治療組。這些結果表明SCXN作為一種結合化療和腸道菌群調節的一體化納米遞送系統,能有效提高腫瘤治療效果,延長(cháng)患者生存期。
04
SCXN在結直腸癌模型中抑制腫瘤生長(cháng)
SCXN能夠將腫瘤體積控制在小于500mm3,而生理鹽水和游離Cap組的腫瘤體積增長(cháng)到了1547mm3和1111mm3。作者通過(guò)脫氧核糖核苷酸末端轉移酶介導的dUTP-生物素缺口末端標記(TUNEL)檢測腫瘤切片發(fā)現SCXN實(shí)現了87.33%的腫瘤抑制率(TIR),且腫瘤細胞凋亡率較高。在給藥期間,所有小鼠的體重相對穩定;表明SCXN的抗癌能力可能適用于其他CRC模型。
05
SCXN促進(jìn)抗腫瘤免疫反應
SCXN作為益生元通過(guò)調節腸道菌群顯著(zhù)增強了抗腫瘤免疫反應,本文作者通過(guò)研究發(fā)現,SCXN能顯著(zhù)提高成熟樹(shù)突狀細胞(DCs)數量,是xylan+Cap組的1.44倍,Cap組的2.64倍,表明SCXN可促進(jìn)DC成熟。此外,與Cap組相比,SCXN組腫瘤內CD8+ T細胞數量較Cap組增加,免疫檢測結果一致。表明SCXN能增強腫瘤特異性T細胞的浸潤,還能減輕免疫抑制性腫瘤的微環(huán)境,將調節性T細胞(Tregs)的數量降低至生理鹽水組的56.6%,并提高CD8+T細胞與調節性Tregs(調節性T細胞)的比例,分別是Cap組的3.60倍和木xylan+Cap組的2.30倍。這些結果表明,SCXN不僅能增強DC的成熟和腫瘤特異性T細胞的浸潤,還能有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài),從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。
06
SCXN通過(guò)調節腸道菌群和促進(jìn)SCFA產(chǎn)生增強抗腫瘤免疫反應
作者通過(guò)研究發(fā)現SCXN能顯著(zhù)調節小鼠腸道菌群;16S rDNA分析顯示,不同治療組的α-多樣性無(wú)顯著(zhù)差異,但未治療和Cap治療組在β-多樣性分析中顯示出明顯的群落聚類(lèi)變化。SCXN組在類(lèi)別、家族和屬水平上均顯示出有益菌群的增加,如Clostridia、Lachnospiraceae、Ruminococccaceae、Roseburia和Bifidobacterium,同時(shí)降低了有害菌群Desulfovibro的比例。SCXN處理后,能消化xylan的Bacteroides增加,而Cap處理組中Turicibacter、Rikenella和Odoribacter的增加在SCXN組中不明顯。SCXN還防止了Cap處理引起的Lactobacillus、Bacteroides和Bacillus的耗竭。此外,SCXN通過(guò)益生元作用促進(jìn)了結腸中SCFA的產(chǎn)生,抑制了CRC的發(fā)展。GC-MS分析顯示,SCXN組糞便中SCFA含量至少增加了37%,特別是丁酸,其濃度在SCXN組中顯著(zhù)高于其他組,有助于增強抗腫瘤免疫。這些結果表明SCXN通過(guò)調節腸道菌群和促進(jìn)SCFA產(chǎn)生,增強了抗腫瘤免疫反應。
文章小結:
這篇文章報道了一種新型的益生元納米顆粒(SCXN),它能夠負載化療藥物卡培他濱(Cap),并提高結直腸癌(CRC)的治療效果。作者通過(guò)研究發(fā)現,SCXN能夠增強腫瘤內藥物蓄積、延長(cháng)藥物半衰期、保護小腸粘膜、提高抗腫瘤效果,延長(cháng)生存期。此外,SCXN還能通過(guò)調節腸道菌群和促進(jìn)短鏈脂肪酸(SCFA)的產(chǎn)生來(lái)增強抗腫瘤免疫反應。綜上所述,SCXN作為一種結合化療和腸道菌群調節的一體化納米遞送系統,為CRC治療提供了新策略。
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